La biologia epigenetica ha modificato il tipo di dieta e le scelte di stile di vita sulla salute. Una dieta equilibrata aumenta l’aspettativa di vita e aiuta a prevenire o curare alcune malattie, come l’obesità, il diabete, il cancro e i disturbi mentali. I meccanismi biologici alla base di questi effetti non sono ancora ben compresi.

Le modificazioni chimiche covalenti presenti sul DNA e sugli istoni che definiscono la struttura della cromatina e sono indicate come segni epigenetici.

I segni epigenetici non cambiano la sequenza del DNA e quindi l’intera informazione genomica o genotipo, ereditata dai nostri genitori, rimane intatta.

Tuttavia, i segni epigenetici trasformano l’ambiente della cromatina locale e quindi influenzano l’accessibilità del DNA e regolano un’ampia gamma di processi basati su modelli di DNA, inclusa la trascrizione genica.

Numerosi studi recenti suggeriscono che i segni epigenetici sono anche sensibili all’esposizione ambientale. Nutrienti, tossine, inquinanti, pesticidi e altri fattori ambientali possono influenzare, direttamente o indirettamente, i livelli e il turnover dei segni epigenetici.

Questo a sua volta comporterebbe modelli di espressione genica trasformati e di conseguenza influenzerebbe la nostra salute nel bene e nel male. Si è pensato che alcune alterazioni epigenetiche passassero alla generazione successiva o causassero una modulazione temporale di sottoinsiemi di geni portando infine alla progressione della malattia 2 , 3 , 4 , 5 . Tre studi recentemente pubblicati su Nature Communications hanno esplorato come la dieta o i composti presenti negli alimenti possono alterare i programmi di espressione genica attraverso meccanismi epigenetici, aprendo una nuova strada nell’esplorazione di terapie basate su questi meccanismi.

In che modo il consumo di cibo potrebbe influenzare le modificazioni epigenetiche che alla fine avrebbero un impatto sulla salute individuale? Una possibilità è quella di influenzare direttamente le attività catalitiche degli enzimi responsabili della “scrittura” o della “cancellazione” delle modificazioni epigenetiche. Wang et al. identificato due sostanze fitochimiche – acido diidrocaffeico (DHCA) e malvidina-3′-O-glucoside (Mal-gluc), intermedi metabolici derivati dal succo d’uva Concord, estratto di semi d’uva e trans-resveratrolo – che attenuano i comportamenti simili alla depressione nei topi 6. Utilizzando un modello murino, Wang et al. hanno mostrato che il trattamento dei topi con DHCA e Mal-gluc, che sono stati aggiunti all’acqua potabile, ha aumentato la loro resilienza allo stress e ridotto i comportamenti simili alla depressione. In particolare, gli autori hanno scoperto che la DHCA riduceva l’espressione di “scrittore di metil-DNA”, la DNA metiltransferasi 1 (DNMT1). DNMT1 metila le sequenze introniche dei geni dell’interleuchina 6 ( IL-6 ), riducendo il livello di questa citochina proinfiammatoria che è stata precedentemente implicata nello sviluppo di disturbi depressivi. Mal-gluc, d’altra parte, ha ridotto l’espressione di un “cancellatore per acetilsina”, l’istone deacetilasi 2 (HDAC2), che ha portato a un aumento significativo dell’acetilazione dell’istone H3 sul promotore del substrato 1 della tossina botulinica correlata a RAS ( Rac1)gene, il cui livello di espressione è risultato essere sottoregolato in condizioni di stress cronico. Se combinato, il trattamento con DHCA e Mal-gluc ha ridotto il livello di IL-6 al basale e contemporaneamente aumentato l’ espressione di Rac1 , che contribuiscono alla resilienza contro lo sviluppo di fenotipi simili alla depressione nei topi. Nel complesso, lo studio di Wang et al. fornisce prove evidenti di come i fitochimici derivati dall’uva possono influenzare l’infiammazione e la plasticità sinaptica del cervello, promuovendo la resilienza contro lo stress nei topi. Ciò solleva la possibilità che questi composti, magari in combinazione con gli antidepressivi attualmente disponibili, possano essere di interesse come candidati terapeutici nel trattamento di pazienti affetti da depressione e ansia.

Un altro meccanismo guidato dall’epigenetica coinvolge intermedi generati metabolicamente che sono in grado di dirottare i residui di istoni normalmente modificati da segni epigenetici più convenzionali. Huang et al. riportato su una nuova modificazione epigenetica, l’istone lisina benzoilazione, identificata mediante analisi HPLC-MS/MS prima nelle cellule umane e poi nel fegato di topo e nelle cellule di Drosophila 7. I test di etichettatura metabolica eseguiti nelle cellule in vitro hanno mostrato che la benzoilisina è generata da un cofattore benzoil CoA, che è probabilmente un prodotto di una reazione chimica che coinvolge il composto organico benzoato di sodio. Il benzoato di sodio è un conservante approvato dalla FDA, comunemente usato come agente antimicrobico e aromatizzante per prevenire la formazione di muffe di frutta in scatola e bevande alla frutta. Le analisi ChIP-seq e RNA-seq presentate da Huang et al. ha rivelato che il marchio di benzoilazione della lisina è arricchito sui promotori di geni attivi, in particolare quelli implicati nel metabolismo dei glicerofosfolipidi, nella segnalazione della fosfolipasi D, nella steroidogenesi ovarica, nella sinapsi serotoninergica e nella secrezione di insulina. Inoltre, Huang et al. hanno scoperto che, contrariamente ad altre modificazioni dell’acillisina note che vengono “cancellate” da diversi HDAC,Deacetilasi proteica + -dipendente. Quest’ultima scoperta suggerisce che il livello di benzoilisina è dinamico e può essere regolato in modo indipendente dall’acetilazione dell’istone. Sebbene la questione se il benzoato di sodio alimentare possa portare a cambiamenti epigenetici in vivo rimane aperta, lo studio di Huang et al. indica un possibile effetto del composto sulla benzoilazione della lisina nelle cellule in coltura. La benzoilazione dell’istone lisina indotta dal sodio benzoato rappresenta quindi un potenziale esempio di un meccanismo epigenetico in cui i prodotti metabolici potrebbero influenzare direttamente le modificazioni epigenetiche che influenzano l’espressione genica.

La malnutrizione nella prima infanzia è stata direttamente e indirettamente collegata a una serie di disturbi in età adulta, dando origine all’ipotesi della memoria epigenetica. Nel loro studio, Yuan et al. hanno mostrato che l’allattamento nei topi provoca cambiamenti epigenetici che influenzano la probabilità di sviluppo dell’obesità più avanti nella vita 8 . È noto che i lipidi del latte attivano il recettore nucleare, PPARα (recettore attivato dal proliferatore dei perossisomi), un importante regolatore trascrizionale del metabolismo epatico epatico. Utilizzando un’analisi dell’intero genoma della metilazione del DNA, Yuan et al. identificato diversi geni bersaglio PPARα, incluso il fattore di crescita dei fibroblasti-21 ( Fgf21), che subiscono la demetilazione del DNA PPARα-dipendente dopo l’attivazione farmacologica di PPARα nei topi. Fgf21 è un ormone epatico essenziale in una serie di funzioni metaboliche, tra cui il mantenimento del peso corporeo e la regolazione dell’omeostasi energetica. Yuan et al. hanno scoperto che una volta stabilito nella prima infanzia, lo stato di (de)metilazione del DNA di Fgf21 rimane invariato nell’età adulta e che la ridotta metilazione del DNA di Fgf21 è correlata con una riduzione dell’obesità indotta dalla dieta negli animali più anziani. Gli autori hanno ulteriormente dimostrato che Fgf21la demetilazione è stimolata durante il periodo di lattazione dei topi neonati. I risultati di questo studio sono sorprendenti e potrebbero avere un profondo impatto sulla nostra comprensione dei meccanismi che contribuiscono all’obesità. Questi dati suggeriscono un legame tra l’allattamento al seno e la soppressione dell’aumento di peso e illustrano anche elegantemente come le modifiche epigenetiche specifiche costruite nella prima infanzia producono un effetto duraturo.

È stato dimostrato che molti altri fattori contribuiscono notevolmente ai cambiamenti nei programmi e nelle risposte epigenetiche. Ad esempio, Krautkramer et al. hanno riferito che i microbi intestinali e i loro metaboliti influenzano lo stato della cromatina dell’ospite, aumentando la poliacetilazione dell’istone e producendo acidi grassi a catena corta (SCFA) 9 . È stato scoperto che una dieta “di tipo occidentale” ricca di alimenti trasformati e bevande ad alto contenuto di zucchero limita la produzione di SCFA microbici, previene il verificarsi di molti degli eventi dipendenti dal microbiota e porta ad alterazioni nell’espressione genica epatica. Un altro esempio è l’effetto di una dieta chetogenica a basso contenuto di carboidrati che ha dimostrato di salvare i difetti della memoria dell’ippocampo in un modello murino di sindrome di Kabuki, caratterizzato dalla perdita della metilazione dell’istone sito-specifica e dalla carenza nell’apertura della cromatina 10. Questa dieta promuove la formazione di -idrossibutirrato, un inibitore dell’HDAC, e porta a cambiamenti di H3ac e H3K4me3 nell’ippocampo e al ripristino della neurogenesi e dei fenotipi della memoria di questi modelli di topi.

È stimolante assistere a un passo da gigante nell’acquisizione di conoscenze sugli aspetti biologici, meccanicistici e fisiologici dell’epigenetica. Sebbene si sia appreso molto, abbiamo solo scalfito la superficie nella comprensione della relazione tra l’epigenoma umano affascinante e complesso e i fattori ambientali. Gli studi discussi sopra evidenziano i potenziali ruoli dei cambiamenti epigenetici ambientali che devono essere inseriti nell’equazione mentre cerchiamo di disegnare una mappa completa del networking epigenetico. Sarà emozionante vedere più studi che analizzano l’effetto dei componenti della dieta sull’imprinting epigenetico, esplorando approcci terapeutici alternativi basati sulla nutrizione e sviluppando strumenti per una dieta personalizzata per migliorare la salute e aumentare l’aspettativa di vita.