Aciduria Metilmalonica (P349): Cos’è, Cause e Test del DNA

L’aciduria metilmalonica (MMA), identificata anche con il codice P349, è una malattia metabolica ereditaria rara causata da un accumulo di acido metilmalonico nei tessuti e nei fluidi corporei. Questa condizione è classificata tra le acidurie organiche e può essere potenzialmente letale se non diagnosticata e trattata precocemente.

Cause genetiche dell’aciduria metilmalonica

L’MMA è causata da mutazioni genetiche che compromettono l’attività dell’enzima metilmalonil-CoA mutasi o il metabolismo della vitamina B12, essenziale per il corretto funzionamento di tale enzima. I geni coinvolti sono principalmente:

  • MMUT – codifica l’enzima metilmalonil-CoA mutasi.
  • MMAA, MMAB, MMADHC – coinvolti nel metabolismo intracellulare della vitamina B12.

Queste mutazioni vengono ereditate con modalità autosomica recessiva, il che significa che un individuo deve ereditare due copie mutate (una da ciascun genitore) per sviluppare la malattia.

Tipi di aciduria metilmalonica

L’aciduria metilmalonica può essere classificata in base al difetto genetico:

  • MMA mut0 e mut- – mutazioni del gene MMUT con enzima assente (mut0) o parzialmente funzionante (mut-).
  • MMA cblA, cblB, cblC – difetti nella sintesi e trasporto intracellulare della vitamina B12.
  • MMA da deficit combinato (MMA/HC) – associata a iperomocisteinemia.

Sintomi dell’aciduria metilmalonica

I sintomi si presentano di solito nei primi giorni o settimane di vita, ma alcune forme più lievi possono manifestarsi più tardi. I principali sintomi includono:

  • Vomito
  • Lethargia
  • Ipoglicemia
  • Acidosi metabolica
  • Ritardo nella crescita
  • Insufficienza renale
  • Convulsioni

Diagnosi

La diagnosi precoce è fondamentale. I principali test diagnostici includono:

  • Test metabolici: rilevamento dell’acido metilmalonico nelle urine.
  • Profilo di acilcarnitine: aumento della C3.
  • Test genetico del DNA: identificazione delle mutazioni nei geni MMUT, MMAA, MMAB ecc.
  • Test di risposta alla vitamina B12: per distinguere tra forme B12-sensibili o resistenti.

Test del DNA: il ruolo della genetica nella diagnosi

I test genetici sono essenziali per confermare il sospetto clinico e metabolico. Con l’analisi del DNA è possibile:

  • Individuare il gene mutato e il tipo di mutazione
  • Differenziare tra le varie forme (mut0, cblA, cblB, etc.)
  • Stabilire la prognosi e il potenziale beneficio della terapia con vitamina B12
  • Effettuare counseling genetico ai familiari

Trattamento e gestione

Il trattamento mira a ridurre i livelli di acido metilmalonico e prevenire le crisi metaboliche. Le principali strategie includono:

  • Dieta ipoproteica con restrizione di valina, metionina, isoleucina e treonina
  • Supplementazione con vitamina B12 (idrossicobalamina), nei casi responsivi
  • L-carnitina per facilitare l’escrezione degli acidi organici
  • Trapianto di fegato e/o rene nei casi gravi

Prognosi

La prognosi varia in base al tipo genetico e alla tempestività della diagnosi. Le forme mut0 e cblB sono generalmente più gravi. Tuttavia, con una diagnosi precoce e una gestione adeguata, molti pazienti possono raggiungere una qualità di vita accettabile.

Ricerca e prospettive future

Studi recenti si stanno concentrando su approcci innovativi, come:

  • Terapie geniche per correggere le mutazioni MMUT
  • Editing genetico CRISPR in modelli preclinici
  • Biomarcatori genetici per migliorare la diagnosi e la prognosi

Conclusioni

L’aciduria metilmalonica (P349) è una malattia genetica rara ma potenzialmente gestibile. L’uso dei test del DNA ha rivoluzionato l’approccio diagnostico e terapeutico, offrendo nuove prospettive per i pazienti e le loro famiglie. È fondamentale sensibilizzare sulla diagnosi precoce e promuovere la ricerca genetica per migliorare gli esiti clinici.

FAQ – Domande frequenti sull’Aciduria Metilmalonica

Cos’è l’aciduria metilmalonica?
È una malattia genetica rara che comporta l’accumulo di acido metilmalonico nei tessuti per un difetto enzimatico.
Come si trasmette?
Si eredita in modo autosomico recessivo: entrambi i genitori devono essere portatori della mutazione.
Che ruolo ha il DNA nella malattia?
Mutazioni nei geni MMUT, MMAA, MMAB o MMADHC causano la malattia. Il test del DNA permette la diagnosi e la classificazione.
Esiste una cura?
Non esiste una cura definitiva, ma è possibile controllare i sintomi con dieta, farmaci e, nei casi gravi, trapianti d’organo.
È possibile fare screening neonatale?
Sì, in molti paesi l’MMA è inclusa nel pannello di screening metabolico neonatale.

Fonti scientifiche

  • Martinez MA, et al. “Genotype–phenotype correlations in methylmalonic acidemia.” *Clin Genet*. 2022.
  • Deodato F, et al. “Methylmalonic acidemia: diagnosis and treatment.” *Orphanet J Rare Dis*. 2021.
  • OMIM Entry #251000 – Methylmalonic Acidemia, mut0 type.
  • GeneReviews® – Methylmalonic Acidemia Overview (2023)

Disclaimer medico: Le informazioni contenute in questo articolo sono a scopo informativo e non sostituiscono il parere di un medico o di uno specialista. Per una diagnosi accurata o un piano terapeutico personalizzato, si consiglia di rivolgersi a un genetista o a un centro specializzato in malattie metaboliche.