DNA e ansia generalizzata: il ruolo dei geni GAD e COMT

Il disturbo d’ansia generalizzata (Generalized Anxiety Disorder, GAD) interessa circa il quattro per cento della popolazione mondiale e colpisce in misura doppia le donne rispetto agli uomini.^0 L’eziologia è multifattoriale: fattori psicologici, ambientali e biologici si intrecciano, ma gli studi familiari e sui gemelli stimano che la componente ereditaria incida dal trenta al cinquanta per cento.^1 Due dei geni più studiati in questo ambito sono GAD (che codifica l’enzima glutammato decarbossilasi) e COMT (catecol-O-metiltransferasi). Questa guida di circa 2000 parole approfondisce in che modo le loro varianti possono aumentare (o diminuire) il rischio di ansia, quali test sono disponibili e come integrare l’informazione genetica in un percorso di prevenzione e trattamento personalizzato.

1. Che cos’è l’ansia generalizzata

Il GAD è caratterizzato da preoccupazione persistente e difficoltà a controllare l’apprensione per almeno sei mesi, con sintomi fisici come tensione muscolare, irrequietezza e problemi di sonno.^2 È un disturbo cronico, ma trattabile: psicoterapia cognitivo-comportamentale e farmaci ansiolitici o antidepressivi costituiscono i pilastri della cura.

2. Genetica dell’ansia: quadro generale

Nel 2024 una meta-analisi su oltre centomila casi europei ha identificato cinquantotto loci associati alle principali forme di ansia e ha evidenziato il ruolo centrale dei pathway GABAergici e dopaminergici.^3 L’interazione gene-ambiente rimane però cruciale: l’esposizione a stress precoci, traumi o sostanze psicoattive può modulare l’espressione genica attraverso meccanismi epigenetici.

3. I geni GAD1 e GAD2: la via del GABA

3.1 Funzione biologica

I geni GAD1 e GAD2 codificano rispettivamente le isoforme GAD67 e GAD65, enzimi che convertono il glutammato in acido γ-aminobutirrico (GABA), il principale neurotrasmettitore inibitorio del sistema nervoso centrale. Una riduzione di GABA aumenta l’eccitabilità neuronale e la vulnerabilità a stati ansiosi.

3.2 Varianti genetiche

• rs1978340 (GAD1): l’allele A è stato collegato a una maggiore gravità dei sintomi ansiosi in diverse popolazioni orientali.^4
• rs3749034 (GAD1): situato nel promotore, modula l’espressione di GAD67 e risulta sovra-rappresentato in gruppi clinici con disturbi ansiosi e affettivi.^5
• Studi su modelli animali mostrano che lo stress da isolamento incrementa significativamente l’espressione di Gad1 in ippocampo e corteccia prefrontale, suggerendo un meccanismo adattivo legato all’età.^6

3.3 Evidenze cliniche

Una revisione narrativa del 2023 ha confermato l’associazione tra polimorfismi di GAD1 e un’ampia gamma di fenotipi ansiosi, compreso il GAD, sebbene la forza del segnale vari per sesso e etnia.^7

4. Il gene COMT e la regolazione dopaminergica

4.1 Funzione biologica

COMT metabolizza dopamina, noradrenalina e catecolestrogeni. Nella corteccia prefrontale, dove il trasportatore DAT è scarso, COMT è il principale meccanismo di “clearance” della dopamina. Il polimorfismo Val158Met (rs4680) riduce l’attività enzimatica di circa il quaranta per cento nei portatori dell’allele Met, con conseguente aumento del tono dopaminergico.

4.2 Associazioni con ansia

• Una meta-analisi su 27 studi (circa 16 mila soggetti) mostra un effetto sesso-specifico: negli uomini, l’allele Val è associato a livelli più alti di tratti ansiosi; nelle donne l’associazione non è significativa.^8
• In 1655 adulti cinesi, il genotipo Val/Val correla con ridotta variabilità della frequenza cardiaca e maggiore rischio di GAD negli over 40, mentre nei giovani adulti l’allele Met si associa a un più basso tono vagale e a rischio aumentato.^9

4.3 Modello neurobiologico

L’attività COMT influenza la curva “inverted U” della dopamina prefrontale. Una dopamina troppo bassa (Val/Val) o troppo alta (Met/Met) può compromettere il controllo cognitivo sui circuiti limbici, favorendo ruminazione e ipervigilanza tipiche del GAD.

5. Interazione gene-gene e gene-ambiente

Le varianti di GAD1/GAD2 e COMT agiscono su circuiti diversi ma convergenti: GABA riduce l’attivazione dell’amigdala, mentre la dopamina prefrontale modula la regolazione cognitiva della paura. Studi recenti di genetica d’interazione suggeriscono che la combinazione di polimorfismi ad alto rischio in entrambi i geni potenzia la sensibilità agli eventi stressanti e abbassa la soglia per l’insorgenza dell’ansia.^10

6. Test genetici disponibili

7. Come integrare l’informazione genetica nella pratica clinica

1. Screening mirato: eseguire il test se esiste familiarità per GAD o se la risposta ai trattamenti standard è scarsa.
2. Psicoeducazione: spiegare che il genotipo indica predisposizione, non destino; fattori come sonno, attività fisica e gestione dello stress rimangono determinanti.
3. Interventi personalizzati:
   • Nei portatori di varianti GAD1 ad alto rischio può essere utile un approccio che potenzi il tono GABA (mindfulness, respirazione diaframmatica, integratori di L-teanina o magnesio).
   • Per i profili COMT Val/Val possono essere indicate tecniche di rilassamento e moderazione di stimolanti (caffeina), mentre nei Met/Met la focalizzazione attentiva (CBT, ACT) riduce l’irrequietezza mentale legata all’eccesso dopaminergico.
4. Monitoraggio: rivalutare sintomi e strategie ogni sei-dodici mesi; l’ambiente e l’epigenoma possono cambiare.

8. Limiti attuali della genetica dell’ansia

La varianza spiegata dal singolo polimorfismo è modesta; i punteggi poligenici aumentano la predittività ma rimangono probabilistici. La maggior parte degli studi su GAD è condotta in popolazioni europee o asiatiche, limitando la generalizzabilità. Infine, molti risultati sono cross-sectional: servono studi longitudinali per chiarire causalità e traiettorie di sviluppo.

Fonti scientifiche

1. World Health Organization. Anxiety disorders fact sheet, 2023. 11
2. NIMH. Generalized Anxiety Disorder statistics, 2024. 12
3. Genome-wide association study of major anxiety disorders in 122 341 cases, 2024. 13
4. Wang T et al. Catechol-O-Methyltransferase Val158Met and anxiety traits: meta-analysis, 2024 update. 14
5. Chen L et al. Age-specific pathway COMT Val158Met → HRV → GAD risk, 2023. 15
6. Zhang Y et al. GAD1 rs1978340 and severità ansiosa, 2023. 16
7. Liu Q et al. Stress isolatione e incremento Gad1 in ippocampo, 2023. 17
8. Review genetica ansia e GABA, 2024. 18
9. Number Analytics. The Genetics of Anxiety, 2024. 19

Nota importante

Le informazioni riportate hanno scopo divulgativo e non sostituiscono il parere, la diagnosi o la terapia di un medico. Se sospetti di soffrire di ansia o desideri interpretare un test genetico, rivolgiti a uno specialista qualificato.